Képzeld el, ahogy a sötét, középkori Franciaország szürkés árnyalatai ragyogó görög napsütéssé olvadnak, miközben a főhős, Sophia egy olyan kincskeresésbe sodródik, amely egyszerre személyes és világot rengető tétű. Kardcsattogás, templomok élénk színei és egy titokzatos átok határozzák meg ezt a sodró lendületű kalandot, ahol már nem patkányrajok, hanem természetfeletti fenyegetések jelentik a fő veszélyt.
Az események egy kolostorban indulnak, ahol Sophia kénytelen elviselni a nők északi kísérleteit, és különös anyagot fecskendeznek a vénáiba, amelyek látomásokat idéznek elő. Ezek a rémképek egy elveszett, legendás szigetre, a minószi civilizáció pusztulásának helyszínére vezetnek, ahol sötét titkok és ősi ereklyék rejtőznek. Sophia végül apja segítségével szabadul, majd csempészek és kalózok világába csöppen, ahol a túléléshez és a rejtélyek megfejtéséhez nemcsak az eszére, hanem frissen szerzett harci tudására is szüksége lesz.
Az út során számtalan kihívás vár rá, kezdve egy velencei betöréssel, amely magával hozza a műfaj összes jól ismert, izgalmas fordulatát: ismeretlen ellenségek, hűséges barátok, titkos kulcsok, rejtett csapdák, és mindezek mögött egy mindent meghatározó átok. Sophia-nak sokszor kell döntenie, kiben bízhat, miközben menekül, kutat és harcol az egyre nagyobb veszéllyel szemben; útitársként mindössze régi barátja, Lenny segíti végig a kalandos utazáson.
A játékmenet modern akció-kalandokhoz méltóan dinamikus: pörgős kardforgatás, ügyességi navigációs feladatok és fejlett fejtörők adnak egymásnak találkozót, amelyek mind arra sarkallnak, hogy tovább kutassuk az ősi titkokat. A kincsek és mellékfeladványok folyamatos keresése, a journal-motívum, valamint a feszített tempójú harcrendszer mind-mind új színt visznek a jól ismert sorozat univerzumába, elhelyezve a Plague Tale új epizódját az Uncharted és a Tomb Raider nagy tradíciói mellé.
