Két főhős, Grace Ashcraftoft és Leon S. Kennedy különböző játékmenetet kínál a Resident Evil Requiemben, mindkettő eltérő túlélési praktikákat igényel. Grace játékélménye a Resident Evil 2 remake és a Resident Evil 7 hangulatát idézi, ám a játék jelentős mélységet, rugalmasságot és egyedi lopakodási mechanikát kínál. Például a fedezékből való kilesés és az ajtók zárható használata fontos taktikai eszköz lehet, ha a túlélés a tét.
Az erőforrások szűkösek, ezért nem mindig célszerű minden zombit megölni – sőt, néha kimondottan jobb taktika a zombikat csak feltartóztatni vagy elkerülni, mint végleg elpusztítani. A különböző ellenféltípusok, mint a zajra érzékeny vagy fegyveres zombik, egyedi viselkedési mintákat követnek, amit ki lehet használni a pályák bejárásakor.
A tárgykezelés kardinális jelentőségű: üvegektől kezdve a késekig minden eszköznek többféle haszna lehet, de minden korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre. Extra fejlesztések kinyitása, például további tárhelyek vagy egészségnövelő szteroidok, nagyban befolyásolják a túlélési esélyeket, a játékos stílusához igazítva.
Leon harcrendszere inkább az akcióra koncentrál, kiemelve a hatásos védekezést és a fegyverkezelés finomságait, például a fejsze rendszeres élezésének fontosságát. Néhány rejtett mechanika, mint a fedezékrendszer és a térkép ismerete vagy a titkos, lelőhető bőröndök felfedezése, extra előnyhöz juttatja a figyelmes játékost.
Több érdekes kérdést is felvet a videó: milyen stratégiákat érdemes választani a különböző ellenfelek ellen, mikor éri meg kockáztatni egy-egy ritka lőszer vagy tárgy felhasználását, valamint hogyan tudja egy játékos a saját stílusából a legtöbbet kihozni a karakterek speciális képességeiből?
