Az új Resident Evil Requiem több, régóta ismert játékmenet-elemet csavar meg, miközben hűséges marad a sorozat alapjaihoz. A túlélő horror stílus lassú, megfontolt erőforrás-menedzsmentjét, a Resident Evil 7 és 2 újragondolt változataihoz hasonlóan, ötvözi a dinamikus akcióval, amely a 4. rész remake-jében érvényesült. Ugyanakkor számos jelentős újdonságot is bevezet, amelyek még a veterán rajongókat is meglephetik.
A zombik ikonikus figurái ezúttal újfajta viselkedést és személyiséget mutatnak. Egyes példányok beszélnek, sőt, sajátos szokásaikat is megtartják, amelyeket még életükből hoztak át. Ez a változatosság minden összetalálkozás során új kihívást, néha szokatlan jeleneteket hoz.
Fontos újdonság, hogy az elpusztított zombik most vért adnak, amelyből a főszereplő, Grace, különböző létfontosságú tárgyakat és lőszert tud készíteni. Ez jelentősen megváltoztatja a kockázat–jutalom egyensúlyt az eddigi részekhez képest, bővítve a taktikai lehetőségeket.
A játék hangsúlyt fektet a lopakodásra és a környezeti fejtörőkre is. Grace karakteréhez kapcsolódóan rengeteg alternatív megoldás jelenik meg, például különleges tárgyak vagy környezeti elemek segítségével lehet elterelni a figyelmet, valamint egyedi, ritka eszközökkel lehet csendes likvidálásokat végezni.
Új megközelítésű karakterváltás jelenik meg, ahol Grace inkább a túlélő horror, míg Leon jelentősen akcióorientáltabb játékmenetet kínál. Leon fegyverzetében újdonság a bárd, amelyet lehet élezni, valamint megszerezhető a legendás láncfűrész is. Ez változatosabb élményt biztosít mindkét szereplővel, és a játékmenet ritmusa is eltérő attól függően, kivel játszunk.
