Két főszereplő, Grace és Leon, teljesen eltérő játékmenetet, nézőpontot és eszközöket kapott. Grace inkább a túlélésre, lopakodásra és a sebezhetőségre épít, míg Leon egy akcióhős karakter, aki erőteljes közelharci támadásokkal és speciális fegyverekkel veszi fel a harcot.
Rendkívül érdekes újdonság, hogy a történet nem lineáris, de két játékélményt kínál, különböző helyszínekkel és szereplőkkel. A pályák struktúrája kötöttebb, mégis nagyobb szabadságot enged a felfedezésben, egyes helyszínek pedig visszautalnak korábbi Resident Evil játékokra, mint például a rendőrség vagy a kúria.
Lényeges változás, hogy az ellenfelek – különösen a stalkerek – mindkét karakter számára más-más kihívást jelentenek; míg Grace menekül és elrejtőzik, Leon képes szembeszállni velük. A zseblámpák és az újfajta interakciók a zombikkal további taktikázást igényelnek: például a zombik bizonyos helyzetekben emlékeznek korábbi életükre vagy reagálnak a fényre.
Az ellenségek mutációja, a testreszabható eszközök használata és a karakter-specifikus készletek – köztük ikonikus, korábbi modellekből átemelt leltárrendszer és egyedi fegyverek – szintén a nagy újdonságok között szerepelnek.
A videó több izgalmas kérdést is felvet a történettel kapcsolatban: hogyan kapcsolódnak az események a Resident Evil korábbi részeihez, feloldanak-e régi történetszálakat, lesznek-e visszatérő klasszikus karakterek és ikonikus helyszínek? Az új sztorielemek, mint Grace családi háttere és Raccoon City lerombolt maradványai további rejtélyeket ígérnek.
